Descubren que una proteína inhibe a un gen cancerígeno

José Luis Bocco, retratado en su laboratorio

La KFL6, una proteína producida por diversas células humanas, actúa frenando la acción de un importante oncogén (RAS), responsable de la producción de tumores malignos

Escribe: Candela Ahumada Redacción UNCiencia

esquema de célulaEl hallazgo fue realizado por un grupo de científicos del Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba y publicado en la revista científica internacional Faseb Journal. A través de ensayos realizados en animales de experimentación, los científicos demostraron que la KLF6 es parte de un mecanismo de protección celular capaz de contrarrestar el proceso oncogénico activado por el RAS. Actualmente, están estudiando cómo se podría potenciar la acción de la KLF6 en combinación con drogas utilizadas en tratamientos de quimioterapia

Los resultados de un estudio llevado a cabo por científicos del Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (Cibici), dependiente de la UNC y el Conicet, abren nuevas posibilidades en la difícil batalla contra el cáncer. Esta vez, parte de la solución parece estar contenida dentro de las mismas células humanas: una proteína codificada por el gen KLF6 tiene la capacidad de detener los efectos de un poderoso oncogén denominado RAS (del cual hay tres variantes: H-RAS, K-RAS y N-RAS).

Así lo comprobó el grupo de científicos que llevó adelante el proyecto. Según explicaron, RAS es un oncogén “máster”: su alteración genética conduce indefectiblemente a la aparición de tumores y más del 30% de los distintos tipos de cáncer que afectan a la población humana presentan este oncogén alterado o mutado. “Es un capataz que da órdenes para que las células se dupliquen y proliferen incesantemente, provocando así el desarrollo tumoral”, grafica José Luis Bocco, investigador superior del Conicet, profesor titular de la UNC y director del proyecto del que se desprenden los resultados.

Sin embargo, los científicos de la UNC comprobaron que la proteína KLF6, producida por el organismo humano, puede contrarrestar la orden del capataz, deteniendo la producción de células cancerígenas.

Llegaron a esta conclusión a partir de las pruebas realizadas en animales de experimentación (ratones inmunodeprimidos). Estas demostraron in vivo que cuando se inhibe la producción de KLF6, la célula se transforma y produce tumores espontáneamente. Por el contrario, si se fuerza la producción permanente de KLF6, disminuye la tumorigenicidad celular. “Vimos que los ratones a los cuales les inoculamos células cancerígenas (con RAS mutado) y la expresión forzada de la proteína KLF6 desarrollaron tumores mucho más pequeños y tardaron más tiempo en aparecer, comparados con el grupo de control”, señala Bocco.

El investigador aclara que si bien ya se conocían algunas propiedades de esta proteína como inhibidor tumoral, por primera vez demostraron que si se anula su producción, ello provoca necesariamente la aparición de células cancerígenas, lo cual evidencia que la KLF6 tiene funciones de supresor tumoral. Además encontraron que la proteína también puede regular “al capitán”, es decir, interferir en el proceso oncológico que se desencadena cuando el RAS está mutado.

Las conclusiones surgen de la tesis doctoral de Lucas Trucco, realizada en el marco del proyecto de investigación “Análisis funcional del factor de transcripción KLF6 en la proliferación celular y oncogénesis”, que dirige Bocco. Las mismas fueron publicadas en la revista norteamericana Faseb Journal a fines de 2014 y premiadas por la revista internacional Biochemical Journal.

 

Sistema inteligente: misil y antimisil

1) Las células tienen en su superficie “receptores” que funcionan como radares con la capacidad de detectar factores de crecimiento. Esos receptores envían una señal de crecimiento al RAS.

2) El RAS interpreta la señal de crecimiento y manda la orden para activar el mecanismo de proliferación o multiplicación celular.

3) La orden transmitida por el RAS pasa a través de una “cadena de obreros intermedios” (cascada de proteínas) hasta llegar a un efector final (proteína c-JUN) ubicado en el núcleo de la célula, el cual va a realizar la tarea o función biológica de multiplicación celular. La orden trasmitida por esa “cadena de obreros” se realiza por señalización bioquímica a través del proceso denominado “fosforilación”: como en una posta, un componente fosforila (enciende) a otro.

4) La misma señal química que activa la c-JUN para que inicie la proliferación celular activa también la KLF6 para que contrarreste la acción de la c-JUN. Se trata de un sistema inteligente: al mismo tiempo que envía el misil (c-JUN), manda también el antimisil (KLF6) para inhibir su efecto.

 

Mecanismo de salvataje

Las proteínas están presentes en todas las células del cuerpo humano y son las encargadas de llevar a cabo determinadas funciones biológicas, asegurando de este modo que la célula se “especialice” en realizar tareas específicas. Muchas proteínas, como el RAS, alternan su ciclo normal de actividad entre un estado activo e inactivo y, mientras trabaje a ese ritmo alternado, la célula tendrá una fisiología normal. Si ese mecanismo queda «tildado» en estado activado (por una mutación), Bocco compara el ciclo de las proteínas con el funcionamiento de un auto: “Arranca, se mueve un trecho a una velocidad determinada y luego se detiene. Pero si lo ponés a andar a alta velocidad sin detenerlo nunca, lo más probable es que tengas un accidente”.

José Luis Bocco, retratado en su laboratorio
José Luis Bocco, retratado en su laboratorio

 

Indice de proliferación de células tumorales

Uno de los marcadores que habitualmente se analiza al realizar una biopsia es el Ki67, que mide la proliferación o nivel de crecimiento del tumor.

Los resultados evidencian que las células con el RAS activado y la proteína KLF6 presentan un índice Ki67 mucho menor que el de las células que contenían RAS activado y otra proteína control (LacZ).

Cuando ocurren mutaciones en el oncogén RAS, éste deja de tener un control cíclico de su actividad biológica y queda tildado en la función “activado”, ordenando la multiplicación desenfrenada de células que conducen a la formación de tumores.

Los resultados indican que la KLF6 aparece en respuesta a esa activación del RAS, con el objetivo de contrarrestar su efecto y detener la proliferación celular. “Ello evidencia que la KLF6 es parte de un mecanismo de salvataje que la célula pone en marcha cuando detecta que el RAS está activo”, afirma.

En este sentido, observaron que la misma señal que envía el RAS ordenando la proliferación incesante de células activa también la producción de la KFL6, la cual frena el ciclo celular en determinado momento. “Vimos que la célula cancerígena comienza a reproducirse, pero se detiene en una determinada fase de su desarrollo”, apunta Bocco, quien agrega que el gran objetivo es eliminarla definitivamente. “No hay mejor célula tumoral que aquella que está muerta”, subraya.

Actualmente, los científicos estudian la aplicación de este mecanismo celular en tratamientos oncológicos a nivel experimental; específicamente, en combinación con drogas que se administran en quimioterapia. La idea es comprobar si en combinación con la producción de la KFL6 es posible requerir menor concentración de drogas, reduciendo así también los efectos colaterales. Y más aun esperan que la acción de ambos termine eliminando las células tumorales. Un objetivo que todavía parece estar alejado.

José Luis Bocco, en una reciente entrevista
José Luis Bocco, en una reciente entrevista

“No hay que ser excesivamente optimista”, sentenció el director del proyecto

José Luis Bocco, el director del proyecto de investigación, señaló a EL DIARIO que “no hay que ser excesivamente optimista, ya que falta mucho por investigar para que esto tenga resultados prácticos que permitan un uso terapéutico”.

Subrayó que hay otros grupos de investigadores en el mundo que realizan estudios similares, en algunos casos con muchos más recursos disponibles. También observó que “una vez hechos todos los ensayos, para la aplicación de un medicamento en seres humanos es necesaria una inversión de mil millones de dólares, algo que sólo está en posibilidad de algunos laboratorios”.

“El cáncer es una patología compleja y en un mismo tumor pueden haber distintos tipos de células. Se puede neutralizar al 98% de ellas, pero el 2% restante puede hacer reavivar la enfermedad”, aclaró.

Sin embargo, consideró que “dentro de algunos años, el cáncer será una enfermedad controlable, de tipo crónico. Se podrá mejorar la calidad de vida del paciente, en un proceso parecido al que se vio con el SIDA”.

Bocco, que conduce la investigación llamada “Análisis funcional del factor de transcripción KLF6 en la proliferación celular y oncogénesis”, es un prestigioso bioquímico que ha publicado unos 50 trabajos científicos en revistas internacionales.

Nació en La Playosa y, tras graduarse en la escuela secundaria Instituto Pedro Goyena y practicar fútbol con regular suerte en el Playosa Sportivo Club, se radicó en Córdoba, donde inició en 1983 una carrera de investigador que sigue hasta el presente. También se perfeccionó durante tres años en Francia.

No obstante, aclara, “vuelvo a mi pueblo una vez por mes a visitar a mi familia”.

Desde su visión, “en los últimos 20 años ha habido avances muy significativos en el estudio y terapia del cáncer. Hoy en día, detectado a tiempo se puede tratar y hasta curar”.

Respecto de la política científica argentina, afirmó que “cualquier investigador acepta que el apoyo recibido por la ciencia en los últimos 12 años es el mayor de la historia, tanto en salarios como en equipamiento”, y consideró que “parecería que se está convirtiendo en política de Estado, ya que el ministro sigue siendo el mismo en la actual administración”.

Bocco tuvo palabras elogiosas para Lucas Daniel Trucco, su discípulo y primer autor del trabajo. “Es una persona muy talentosa”, destacó, y recordó que “cuando estudiaba, viajaba a Córdoba todos los días desde Villa General Belgrano”.

Asimismo, observó que la revista norteamericana Faseb Journal, donde se publicó el trabajo, tiene un alto factor de impacto, es decir, sus artículos son citados por numerosos científicos en el mundo.

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